מחלת FMF הינה מחלת גנטית. הגן הגורם למחלה התגלה לראשונה בשנת 1997 במעבדות ביה”ח שיבא. מאמר זה יעסוק באינדיקציות לבדיקה הגנטית, היתרונות והחסרונות שלה ומשמעותה. כל זאת תוך כדי הבהרת מונחים בסיסיים מעולם הגנטיקה.
מהו גן?
גן מכיל מידע לקידוד חלבונים (אבני הבניין) בגופם של יצורים חיים והוא חלק מהדנ”א (החומר התורשתי) שלנו. בגופנו יש כ-20,000 גנים המקודדים לחלבונים שונים. כל תא בגוף שלנו מכיל את כל המידע הגנטי הזה והתא משתמש ב”תוכנה” הזו כדי לייצר חלבונים עבורו. במחלת FMF יש פגם בגן מיוחד המקודד לחלבון הנקרא פירין. הגן הזה נקרא MEFV. כלומר לכל בני האדם יש את הגן MEFV אבל בחולי FMF הגן הזה פגום ולכן גם נוצר חלבון (פירין) פגום.
מהי מוטציה?
מוטציה הוא שינוי בגן הגורם לייצור לא תקין של חלבון או לחוסר ייצור שלו בכלל. ב-FMF כאמור נוצר חלבון (הנקרא פירין) אולם החלבון אינו תקין וכך נוצרת המחלה.
מדוע יש צורך ב-2 מוטציות כדי לחלות ב-FMF?
ראשית, יש לסגור שיש הרבה סוגי תורשה (כך לדוגמא, יש מחלות “שרצות” במשפחה אבל יש סיכוי משתנה לקבל אותם). התורשה במחלת FMF נקראת “תורשה מנדליאנית“. כל אחד מאיתנו נולד עם סט של גנים מאביו וסט של גנים מאימו (ולכן אנחנו דומים קצת לאימא וקצת לאבא). כלומר גם לגן MEFV המקודד לחלבון פירין יש 2 עותקים. עותק אחד שהורש מאבינו ועותק אחד שהורש מאימנו. כל עותק כזה נקרא אלל. כלומר בכל אחד מהתאים בגוף שלנו יש 2 אללים של הגן MEFV המקודדים לחלבון פירין. ישנן מחלות שבהן מספיק לקבל מוטציה באלל אחד (כלומר או של אימא או של אבא) כדי לחלות במחלה (ואז המחלה נקראת מחלה בתורשה אוטוזומלית דומיננטית). אולם ב-FMF יש צורך גם במוטציה באלל שקיבלנו מאימא וגם במוטציה באלל שקיבלנו מאבא (האללים הם כמובן של הגן MEFV) כדי לחלות במחלה (ואז המחלה נקראת מחלה בתורשה אוטוזומלית רצסיבית). דרך אגב – יש היום מחקרים שמראים שלפעמים מספיקה מוטציה באלל אחד כדי לחלות במחלת FMF בחלק קטן מהמקרים. לא ברור עדיין מדוע אולם כנראה שיש קשר גם למולקולות אחרות כפי שהראנו במחקר שבוצע בהובלתי (לרופאים ואנשי מקצוע – הקישור למחקר – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29787577/). מחקר ההמשך יתפרסם בקרוב.
מהו נשא למוטציה?
נשא למוטציה הוא אדם שבאחד מהאללים שלו ישנה מוטציה, אולם מכיוון שדרושות 2 מוטציות (אחת בכל אלל) לפיתוח המחלה, הוא לא יהיה חולה אבל הוא (או היא) יכול/ה להוריש את המוטציה שלו לאחר מילדיו.
האם הבדיקה הגנטית יכולה לזהות ב-100% חולי FMF?
לא. הבדיקה אינה מושלמת. מדוע? כיוון שעד היום נתגלו כ-200 סוגי מוטציות שונים היכולים לגרום למחלה. הבדיקה מזהה 5-56 סוגי מוטציות (תלוי במעבדה שמבצעת אותם). אמנם אלו סוגי המוטציות השכיחים ביותר אבל עדיין יכולים להיות “פספסוסים” וכך הבדיקה יכולה לזהות “רק” מוטציה אחת (כלומר לכאורה הילד נשא ואינו חולה) אך מכיוון שיש סוג מוטציה אחר על האלל השני שהבדיקה אינה מזהה, היא תיכשל לקבוע שלילד יש FMF ותגדיר אותו רק כנשא. אנחנו מעריכים את הסיכוי של הבדיקה “לפספס” (כלומר שלחולה FMF יש רק מוטציה אחת) בכ-30% אך הדבר כמובן משתנה בסוג הבדיקה ומספר המוטציות שהיא מזהה. לעיתים נדירות הילד יהיה ללא מוטציות כלל אך עדיין חולה ב-FMF וגם זאת מהסיבה שתוארה לעיל.
מדוע לא בודקים את כל המוטציות?
בעיקר משיקולי עלות כלכלית אך גם בגלל שחלק מסוגי המוטציות הן בעלות חשיבות לא ברורה.
אז איך בכל זאת מאבחנים FMF?
כאן אנחנו חוזרים לכללים הכי בסיסיים והכי משמעותיים ברפואה והם הסטוריה רפואית (כלומר לשאול את השאלו הנכונות ולהקשיב היטב לחולה או במקרה של ילד להורים כדי להחליט האם המקרה המתואר מתאים למחלת FMF – נקרא גם אנמנזה) ובדיקה גופנית. אבחנה נכונה תלויה כמובן גם במומחיותו ובנסיונו של רופא ראומטולוג ילדים מומלץ. הבדיקה הגנטית למעשה היא רק בדיקת עזר שעוזרת לרופא באבחון אולם אינה מחליפה בשום אופן את הכלים הבסיסיים שתוארו לעיל.
האם הרופא יזמין בדיקה גנטית בכל מצב?
ממש לא. אם דרגת החשד מהסיפור הקליני (האנמנזה) ומהבדיקה הגופנית גבוה – הרי שיש טעם להזמין את הבדיקה ככלי עזר נוסף. כיוון שתוצאות הבדיקה לוקחות זמן (כחודשיים) – אם הסיפור מאוד משכנע לכיוון המחלה, הרופא יבחר להתחיל טיפול עוד לפני קבלת תשובת הבדיקה. אם אין חשד קליני (באנמנזה ובדיקה גופנית) ל-FMF, הרופא יבחר לא להזמין את הבדיקה. מדוע? בואו ניקח תסריט קיצוני בו אין סיפור קליני משכנע, הרופא בכל זאת הזמין בדיקה ולילד חזרו 2 מוטציות בבדיקה. כלומר – הוכחה של FMF בבדיקה גנטית. במקרה כזה לילד יש גנטיקה ל-FMF אולם הוא עדיין לא פיתח את המחלה. יש לזכור שהחומר התורשתי שלנו כולל המוטציות נמצא אצלנו עוד כשאנחנו עוברים, בחדר לידה, ולמעשה מלווה אותנו למשך כל חיינו. מה יקרה עכשיו? הילד ו/או הוריו יודעים כי המחלה תתפרץ מתי שהוא והיא עדיין רדומה. שערו בנפשכם כמה סטרס ולחץ נפשי הדבר הזה עלול לגרום. כל כאב בטן עלול לעורר חרדה. ולכן הבדיקה הגנטית תוזמן – רק במידה ויש חשד קליני.
לסיכום – הבדיקה הגנטית ב-FMF אינה מושלמת והיא מהווה בדיקת עזר עבור הרופא. אין תחליף לשמיעת הסיפור, שאילת השאלות הנכונות ולבדיקה גופנית כדי לאבחן מחלת FMF ולא תמיד יש צורך להזמין את הבדיקה הגנטית. בשלב זה ראוי להזכיר כי אני מטפל במחלות אחרות כמו מחלת פאפא.
