קדחת ים תיכונית משפחתית (FMF)

לאחרונה נתבקשתי על ידי אחד העיתונים המקצועיים המובילים בתחום הראומטולוגיה בעולם, לכתוב מאמר מערכת להנחיות החדשות של האיגוד האירופאי לראומטולוגיה לטיפול במחלת FMF. רציתי לשתף אתכם בתוכן של סקירה זו להלן:

מהי קדחת ים תיכונית משפחתית (FMF) ?

קדחת ים תיכונית משפחתית (FMF) היא מחלה גנטית עתיקה הנגרמת על ידי מוטציות (שינויים) הגורמים לתפקוד יתר בגן MEFV. הגן הזה מקודד לחלבון הנקרא פירין. מצב זה מתאפיין בהפעלת מערכת החיסון באופן ספונטני, הגורם לפרקים קצרים יחסית (בדרך כלל בין 12 ל-72 שעות) של חום, דלקת של קרום הצפק העוטף את אברי הבטן, דלקת מפרקים, דלקת  באשכים או פריחה דמוית שושנה. בהיעדר טיפול מתאים, FMF עלול להוביל לסיבוך חמור של עמילואידוזיס, שעלול לגרום לתוצאות קטלניות, בעיקר בגלל מחלת כליות סופנית.

בניגוד לשמו, FMF אינו מוגבל לאגן הים התיכון; הוא יכול להימצא גם במדינות כמו יפן, איראן, צפון אפריקה וארמניה. בנוסף, המחלה נפוצה יחסית בקרב יהודים ספרדים שעלו מספרד לפני יותר מ-500 שנה. FMF בדרך כלל מועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית על פי חוקי מנדל (כלומר גם האם וגם האב נשאים והם מורישים את המוטציה לצאצא החולה), עם תדירות נשאות באוכלוסיות הללו שנעה עד 1 ל-7. עם זאת, לעיתים נדירות היא יכולה להיות מועברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית עם חדירות חלקית (כלומר רק אחד ההורים יהיה נשא). מחקרים עדכניים מציעים שאנשים עם FMF ייתכן שהיה להם יתרון אבולוציוני, שאפשר להם לשרוד טוב יותר את מגפות הדבר. אולם בתקופה הנוכחית, יתרון אבולוציוני זה הפך לחיסרון עקב הופעת המחלה והסיכוי להתפתחות עמילואידוזיס.

התפתחויות בתחום FMF

קולכיצין, שמקורו בפריחת הקולכיקום (Colchicum autumnale), הביא למהפכה הטיפולית הראשונה ב-FMF. בשנת 1972, ד"ר גולדפינגר היה הראשון שפרסם את ניסיונו בטיפול בקולכיצין ל-FMF. מאז, הקולכיצין נשארה אבן יסוד בטיפול לכל החיים במחלה, ומובילה להפוגה מלאה או כמעט מלאה בכ-85% עד 95% מהחולים. בנוסף, טיפול בקולכיצין הוכח כמונע עמילואידוזיס, אפילו בחולים שעדיין חווים התקפים, בתנאי שהם מקפידים על המשך נטילת התרופה.

עד לאחרונה, לא הייתה פתרון יעיל ל-5% עד 15% מהחולים שאינם מגיבים לקולכיצין או שאינם סובלים את התרופה בשל תופעות לוואי. ניסיונות במתן קולכיצין תוך-ורידי פעם בשבוע הראו תגובה מסוימת, אך התוצאות היו לא מספקות, כאשר המטופלים חוו הפוגות קצרות מאוד בין ההתקפים, שהשפיעו באופן משמעותי על איכות חייהם.

בעשור האחרון חלו התקדמויות משמעותיות בשיפור איכות החיים של חולי FMF, בזכות הופעת התרופות הביולוגיות. זמן קצר לאחר שהחלו להשתמש בתרופות ביולוגיות לטיפול במחלות אוטואימוניות, התחילו מחקרים ראשוניים לבחון את השימוש בתרופות ביולוגיות שיכולות לחסום את המולקולה הראשית האחראית להפעלת התקף ה-FMF – אינטרלוקין 1 (IL-1) (רילונאצטפט, קאנאקינומאב (אילאריס)) או את הקולטנים שלו (אנאקינרה (קינרט)). תרופות אלו הראו שיפור משמעותי באיכות החיים של חולים עמידים לקולכיצין, עם הפסקה מלאה של ההתקפים בכ-60% עד 80% מהמקרים.

עם זאת, מאחר והתרופות הללו חדשות יחסית, ועמילואידוזיס בדרך כלל מתפתח רק לאחר עשורים של FMF לא מטופל, היכולת שלהן למנוע עמילואידוזיס, כפי שקולכיצין עושה, עדיין אינה מוכחת (וככל הנראה לא תוכח בטווח הזמן הקרוב, שכן התפתחות עמילואידוזיס לוקחת זמן רב). בנוסף, במחקר המקורי על קאנאקינומאב לחולים עמידים לקולכיצין, רק 21% מהמשתתפים הראו ירידה ברמות הסרום של עמילואיד A בתגובה לטיפול הביולוגי. לכן, עדיין יש להמשיך ליטול קולכיצין גם אם נוטלים תרופות ביולוגיות.

בניגוד לקולכיצין, שהוא תרופה שמווסתת את מערכת החיסון ואינה מדכאת אותה, התרופות הביולוגיות הן מדכאות חיסון. מכיוון שתרופות אלו משמשות כיום בעיקר כ"משפרות איכות חיים", נעשו ניסיונות לתת את אותן על בסיס "לפי דרישה" (on demand). גישה זו נועדה למזער חשיפה לתרופות ביולוגיות ולהפחית את עלויות הטיפול, ובכך לאפשר שימוש בתרופות אלו במערכות בריאות עם משאבים מוגבלים.

השפעת הגלובליזציה על FMF

הגברת הגלובליזציה והגירה של אנשים מאזורים בהם FMF שכיח, לאזורים אחרים בעולם (לדוגמה, הגירת תורכים לגרמניה), מחייבת רופאי משפחה וראומטולוגים להכיר את המחלה, את הטיפול בה ואת ההתפתחויות האחרונות, כדי להעניק טיפול מיטבי. בנוסף, FMF בדרך כלל מתבטאת בילדות, וההופעה הראשונית שלה לעיתים קרובות אינה ספציפית.

לדוגמה, תינוקות ופעוטות עלולים להופיע עם התקפי חום חוזרים או התקפים קצרים של צליעה ללא סיבה ברורה. לחלופין, הם עשויים להופיע עם כאבי בטן חמורים (שלעיתים מזכירים דלקת התוספתן) שלא תמיד מלוּוים בחום. לאור העובדה שכאבי בטן חוזרים הם תלונה שכיחה בקרב ילדים, יש צורך ברמת חשד גבוהה כדי לאבחן את המחלה בזמן, להתחיל טיפול מוקדם ולהימנע מבדיקות מיותרות.

Ozen ועמיתיה עדכנו לאחרונה את ההנחיות של האיגודים האירופאים לראומטולוגיה וראומטולוגית ילדים EULAR/PRES ל-FMF, שפורסמו במקור בשנת 2016. הסיבה לעדכון הצורך לחזק את הראיות התומכות בהמלצות הקודמות בהתבסס על מחקרים חדשים; כמו כן, העדכון מתייחס לניהול עמילואידוזיס ולירידה הדרגתית במינון התרופות הביולוגיות, ובחינת טיפולים פוטנציאליים למטופלים עמידים לקולכיצין שאינם סובלים או עלולים לפתח עמידות למעכבי IL-1.

המלצות מעודכנות

ההמלצות המעודכנות כוללות 4 עקרונות על המדגישים את הצורך במומחיות רפואית בניהול FMF, תוך הבטחת טיפול ממוקד במטופל. המטרה נשארת להשיג פעילות מחלה מינימלית או אפסית, וכך לשפר את איכות החיים ולמנוע סיבוכים.

חשוב לציין שרמות העדות ליעילות הגבוהות ביותר הוענקו לטיפול החיוני בקולכיצין, וכן לשימוש במעכבי IL-1 במטופלים עמידים לקולכיצין, בהתבסס על ניסויים מבוקרים אקראיים שפורסמו בעשור האחרון. ההמלצות גם הדגישו את חשיבות הסטנדרטיזציה של הערכת פעילות המחלה, המעקב אחר המטופל והמעקב השוטף, כדי לשפר הן את הטיפול הקליני והן את המחקר, שכן השונות בתוצאות FMF מקשה על ניתוח והשוואת תוצאות מחקרים.

כחלק מהראיות התומכות בעדכון ההמלצות, קבוצת המחקר ביצעה שני סקירות שיטתיות. הסקירה הראשונה סיכמה את הבטיחות והיעילות של 2 תרופות ביולוגיות ב-FMF, ומסקנתה הייתה שתרופות אלו יעילות בהפחתת התלקחויות עם פרופילי בטיחות דומים לאלה שנצפו במחלות ראומטיות אחרות. עם זאת, הראיות לגבי עמילואידוזיס שקשור ל-FMF היו מוגבלות, בעיקר בהתבסס על דיווחי מקרים וסדרות מקרים.

הסקירה גם בדקה את הבטיחות והיעילות של תכשירים שונים של קולכיצין ושל שיטות מינון שונות. ראוי לציין שלמרות ההיסטוריה הארוכה של השימוש בקולכיצין, הוא עדיין לא מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לשימוש בילדים מתחת לגיל 4 שנים. הסקירה השיטתית סיפקה נתונים מעודדים (אם כי לא מניסויים מבוקרים אקראיים, בשל שיקולים אתיים) לגבי הבטיחות והיעילות של קולכיצין בטיפול בקבוצת גיל זו.

בנוסף, ידוע היטב כי החמצת אפילו מנה אחת של קולכיצין עלולה לגרום להשפעת ריבאונד (כלומר הופעה של התקף). לשם שיפור ההענות לטיפול, נמצא כי מתן קולכיצין במנה אחת ביום יעיל ובטוח באותה מידה כמו מתן פעמיים ביום.

הסקירה השיטתית השנייה התמקדה בטעות נפוצה בקרב מטופלים וספקי בריאות בנוגע להשפעה האפשרית של קולכיצין על הפוריות, לטרטוגניות (רעילות לעובר) שלו במהלך ההריון, ולבטיחותו בזמן הנקה. חשש זה עלול להרתיע מהיצמדות לטיפול, ולהוביל להחמרות ולחזרת התקפים. לדוגמה, במחקר של בן-שטרית וחבריו נכללה אוכלוסייה יחסית גדולה של נשים בהיריון, רבות מהן נמנעו מלקחת קולכיצין במהלך חלק או כל ההריון שלהן בשל חששות מרעילות לעובר. הסקירה השיטתית מצאה ראיות משכנעות לגבי הבטיחות הכוללת של קולכיצין בנוגע לפוריות גברית ונשית, להריון ולהנקה; כלומר קולכיצין נחשבת לתרופה בטוחה במהלך ההריון ובזמן הנקה ואינה גורמת לירידה בפריון. להיפך, דווקא התקפי FMF בלתי נשלטים עלולים לגרום לנזק לדופן הרחם ולבעיות בהשרשת העובר. עם זאת, נדרשים מחקרים איכותיים יותר להבהרת נושאים אלה.

סיכום

לסיכום, על אף כי FMF היא מחלה עתיקה, התפתחויות רפואיות חדשות קידמו משמעותית את ניהולה. עם זאת, קיימות עדיין אתגרים, כמו שיפור ההיצמדות לטיפול, התמודדות עם סיבוכים הנובעים מעמילואידוזיס במטופלים, ואימות נוסף של הבטיחות והיעילות של טיפולים חדשים ומוכרים כאחד.